本期好西例来自广东省人民医院李文瑜教授的案例分享：一例三打击合并双表达DLBCL患者，自体移植一年后复发，二代基因测序示CREBBP、EZH2等基因错义突变，患者接受西达本胺联合R-DICE方案治疗后2周期获得CR，6周期CR-DICE后西达本胺维持治疗2年，缓解至今DFS 36月。kcZ帝国网站管理系统
因“发现双侧颈部肿物1年余”于2015年6月首次就诊广东省人民医院口腔科
查体：双侧颈部II区、左侧腮腺区、锁骨上区及腋窝多发肿大淋巴结（最大约4X5cm）
2015-6-29 局麻下行颈部淋巴结活检术，术后病理：DLBCL GCB亚型 （三打击、双表达）
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免疫组化：CD20(+++)，CD3(-)，PAX-5(+++)，CD5(-)，CD23(+++)，CD10(+++)，CD21(-)，CD30(-)，ALK(5A4)(-)，Bcl-6(+++)，MUM1(-)，Ki67(20%+)，Bcl-2(+++)，TDT(-)，Cyclin D1(-)，GECT1(+)，FOXP1(+++)，C-myc(50%+)，C-MET(-)。EBV原位杂交：EBERs(-)。kcZ帝国网站管理系统
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FISH：C-myc基因有断裂36%，Bcl-2/IGH基因有融合44%，Bcl-6基因有断裂28%。kcZ帝国网站管理系统
血常规：WBC8.7×109/LHGB150g/LPLT 171×109/L
DLBCL GCB亚型，IIIA期，三打击，IPI评分2分（LDH、分期）
一线治疗达CR，行自体造血干细胞移植kcZ帝国网站管理系统
2015-7-13~2015-10-30：6周期R-EPOCH+沙利度胺150mg qd
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治疗前kcZ帝国网站管理系统
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6周期治疗后kcZ帝国网站管理系统
不良反应：化疗1周期后出现粒缺，白细胞 0.43X109/L，伴低热37.8℃，予抗感染、升白细胞治疗后恢复正常
6周期化疗后，于2015年12月行自体造血干细胞移植
2017年1月中旬，患者发现左侧腹股沟(1x2cm)、右侧腋窝淋巴结肿大(2x3cm)
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2017-3-3 行右侧腋窝淋巴结活检术，术后病理诊断：1.DLBCL GCB亚型（三打击、双表达）2.FL 3B
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免疫组化：CD20(+++)，CD3(-)，CD5(-)，CD21（呈结节样区域可见FDC网架存在，但形态不规则及不完整），CD10(+++)，Bcl-6(+++)，MUM1(-)，Ki67(20%+)，Bcl-2(90%+)，C-myc（50%弱+），C-MET(-)，PD-1(MRQ-22)(10-20%+)，PD-L1(SP142)（巨噬细胞+）。kcZ帝国网站管理系统
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FISH:C-myc基因有断裂32%，Bcl-2/IGH基因有融合76%，Bcl-6基因有断裂44%。kcZ帝国网站管理系统
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二代基因测序：CREBBP、EZH2等基因错义突变kcZ帝国网站管理系统
DLBCL，GCB型，三打击（双表达），伴CREBBP、EZH2等基因错义突变，IPI评分1分
2017-3-18 C+R-DICE(70%)*6周期【西达本胺15mgbiw；利妥昔单抗375mg/m2D0，地塞米松10mg，d1-4；异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷减为标准剂量的70%】
不良反应：第一程化疗后有4度白细胞减少和1度血小板减少。
增强CT评价疗效：2周期CR，4周期CR，6周期CR。
化疗后维持治疗：西达本胺 20mg biw，口服2年
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1、39% 的DLBCL和41%的FL病例存在CREBBP及EP300组蛋白乙酰化调控因子的突变1。CREBBP与EP300结构相似，均引起 H3K27/H3K18 乙酰化降低，从而关闭抑癌基因，使肿瘤增殖加速。
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2、基础研究提示，HDACi西达本胺可以提高H3K27/H3K18乙酰化水平，同时提高H3K4甲基化水平，抑制肿瘤生长2。下图E提示，在R/R PTCL-nos人群中，合并CREBBP/EP300/KMT2D等表观遗传突变的患者获得更优的应答2。kcZ帝国网站管理系统
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3、2018年ASH会议上瑞金医院赵维莅教授团队报导3，在小鼠DE-DLBCL 异位PDX模型上，西达本胺和阿霉素协同调控了参与B细胞增殖与分化的相关基因，以及多条BCL2和MYC调控的信号通路，共同抑制淋巴瘤生长。kcZ帝国网站管理系统
该例患者首诊及复发病理均提示THL（Triple-hit Lymphoma），属于高级别B细胞淋巴瘤，侵袭性强，预后差。首次化疗缓解后行自体造血干细胞移植为该患者争取了1年的无病生存期。再次复发后借助二代基因测序手段，确定了该患者合并有CREBBP、EZH2等基因错义突变。考虑该患者移植后复发，并同时伴有三打击，双表达等高危不良预后因素，在后线治疗中，需要在现有方案基础上引入新的药物，个体化治疗改善患者预后。目前，西达本胺+R-DICE方案为患者带来近3年的无病生存期，患者回归正常生活，重新投入工作岗位，仍在持续观察随访中。
DLBCL分子生物学特征具有高度异质性，biomarker引导下的个体化治疗有待进一步研究与优化药物组合，更精准的筛选人群。目前，可及检测手段及可选择靶向药物有限，表观遗传药物如西达本胺，具备联合治疗潜力。在二代基因测序辅助下，CREBBP/EP300/ MLL/KMT2D等错义突变可能提示HDACi西达本胺治疗获益；在常规免疫组化检测辅助下，MYC/BCL-2双表达DLBCL患者可能提示HDACi西达本胺治疗获益。期待更多相关基础研究及临床实验结果，为进一步优化DLBCL个体化治疗提供依据。
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1.Pasqualucci, Laura, et al. Nature 471.7337 (2011): 189-195.kcZ帝国网站管理系统
2.Zhao wl et.al. Haematologica 2018;103(4):679-687kcZ帝国网站管理系统
3.Ying Fang, Feng Liu and Wei-li Zhao. Blood 2018 132:4104;.60th ASH.kcZ帝国网站管理系统
